Действие разворачивается в далеком будущем, спустя тысячелетия после глобальной катастрофы, которая уничтожила большую часть цивилизации и изменила облик планеты. Человечество адаптировалось к новым условиям: теперь целые мегаполисы монтируют на гусеницы и колесные платформы, передвигаются по опустошенным землям и охотятся за ресурсами, поглощая более мелкие города, чтобы выжить.
Джейк Салли, бывший морпех, который после ранения остался прикован к инвалидному креслу, соглашается на рискованную миссию на далёкую планету Пандора — вместо погибшего брата-близнеца он может получить возможность ходить снова, а корпорация, которая нанимает его, рассчитывает получить доступ к редкому минералу унитаниту, способному решить энергетический кризис на Земле.